Hallo zusammen,
unten stelle ich die Übersetzung eines Beitrags zur Forschung am SPG4-Gen ein. Es geht um Ergebnisse des Forscherteams um Herrn Prof. Dr. Peter Baass und Frau Dr. Emanuela Piermarini der Drexel University in Philadelphia, Pennsylvania -USA-. Um keine "blinden" Hoffnungen zu erzeugen, sei hier eine Aussage von Prof. Baass zitiert: "Der Erfolg, den wir mit der Gentherapie sehen, ist spannend, wird aber mehr Arbeit erfordern, um sie für menschliche Patienten zu optimieren. Es ist wichtig, dass wir diese und andere Therapien weiterentwickeln, damit wir so schnell wie möglich Hilfe für die Patienten bekommen."
Das Original der Publikation "Breakthrough on Gene Therapy for Hereditary Spastic Paraplegia" ist hier zu finden.
Herzliche Grüße
Rudi
------------------------------------------
Durchbruch in der Gentherapie bei hereditärer spastischer Paraplegie
(Übersetzung einer Information der Drexel University in Philadelphia, Pennsylvania -USA-)
Es gibt keine Heilung für die seltene Krankheit Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), aber Forscher der medizinischen Fakultät der Drexel University und der UMass Chan Medical School haben mit der Gentherapie "Silence and Replace" – einem Ansatz, bei dem ein viraler Vektor Gene mit krankheitserregenden Mutationen zum Schweigen bringt und durch gesunde Gene ersetzt – einen Nachweis erzielt, um den Krankheitsverlauf zu verhindern und sogar umzukehren. In diesem Fall konnte das Team unter der Leitung von Drexel College of Medicine Professor Peter Baas, PhD und Forschungsdozentin Emanuela Piermarini, PhD, die leitende Wissenschaftlerin des Projekts war, den Nervenabbau und die Symptome von HSP in einem Mausmodell der Krankheit verhindern. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Molecular Therapy veröffentlicht.HSP kann durch Mutationen in mehr als 90 verschiedenen Genen verursacht werden, die jeweils einen nummerierten Namen tragen, wie SPG1, SPG2 und so weiter. Das Team untersuchte SPG4, die häufigste Form von HSP, die etwa 40 % der Fälle ausmacht und durch Mutationen im SPAST-Gen verursacht wird. Patienten werden im Allgemeinen mit unkompliziertem HSP – in der Mehrheit der Fälle – kategorisiert durch Gangdefekte wie Muskelsteifheit und Schwäche der Beinmuskulatur oder komplizierte HSP, die neben Muskelschwäche und -steifheit auch Symptome umfassen können, die die Beweglichkeit der oberen Gliedmaßen, Sprach- oder geistige Fähigkeiten und/oder Blasenkontrolle beeinträchtigen, neben weiteren Symptomen.
Die Anzahl der Menschen, die mit der Krankheit leben, ist aufgrund von Fehldiagnosen ungewiss, da HSP Symptome mit anderen neurologischen Erkrankungen teilt. Weltweit gibt es schätzungsweise zwischen 1 und 5 HSP-Fälle bei jeweils 100.000 Personen.
Wie bei vielen anderen Erkrankungen gehören Familien und Interessengruppen zu den stärksten Katalysatoren für Forschung. Patientenvertretungsgruppen verband das Team im Labor von Baas am College of Medicine von Drexel, das seit vielen Jahren die mechanistische Grundlage von SPG4 untersucht, mit Experten für Gentherapie der UMass Chan Medical School, geleitet vom Co-Senior-Autor Miguel Sena-Esteves, PhD.
"Unsere beiden Teams wurden von Eltern von Kindern mit SPG4 vorgestellt, die Stiftungen geschaffen haben, um Therapien oder Heilungen für ihre Kinder zu suchen", sagte Baas, der Co-Senior Autor der Forschung war. "Unser Team an der Drexel University hat sich mit Dr. Esteves und seinem Team zusammengeschlossen, die den Gentherapievektor entwickelt haben, der sowohl Mikro-RNA umfasst, die die Expression der mutierten SPAST-Gene ausschaltet, als auch cDNA, um sie durch die Expression eines normalen menschlichen SPAST-Gens namens Spastin zu ersetzen."
Patienten können erhebliche Unterschiede in den Symptomen erleben, die sich nach Schwere unterscheiden und sich typischerweise im Laufe der Zeit verschlimmern. Ohne Heilung sind die Hauptoptionen, sich an Kliniker und Physiotherapeuten zu wenden, um Hilfe bei der Behandlung von Müdigkeit, Spastizität und anderen Folgen der Krankheit zu erhalten. Der Ausbruch der Krankheit variiert erheblich; Einige Patienten erleben Symptome erst im Seniorenalter, während andere als Kinder Symptome erleben.
"Das vom SPAST-Gen codierte Protein ist ein mikrotubuli-durchtrennendes Protein, das für die gesunde Funktion von Nervenzellen unerlässlich ist", fügte Baas hinzu. "Wenn SPAST-Mutationen auftreten und mehr als 200 verschiedene Mutationen identifiziert wurden, sind bestimmte Nervenzellen nicht in der Lage, lange Axone aufrechtzuerhalten – die die langen Bahnen bilden, die als Verbindungen zwischen Gehirn, Rückenmark und Beinen dienen –, was zu dieser Krankheit führt."
Baas' Team hatte zuvor ein Mausmodell für diese Krankheit entwickelt, indem es das menschliche mutierte SPAST-Gen in Mäuse eingeführt hatte. Die Mäuse entwickelten einen Gangfehler, der denen von menschlichen Patienten ähnelt.
Durch die Stum-und-Ersetzen-Strategie tauschte das Team das mutierte SPAST-Gen gegen ein gesundes menschliches SPAST-Gen aus. Die Forscher führten den Vektor bei einer neugeborenen Maus ein, bevor sie Symptome zeigte, als "Beweis des Prinzips", dass die Technologie funktionieren kann, indem sie das fehlerhafte Gen abschaltet und die Expression durch ein gesundes Gen ersetzt. Dann wuchsen diese Mäuse ohne Gangfehler oder degenerative Symptome auf.
"Während die meisten Patienten mit SPG4 das mutierte Gen von einem Elternteil erben, können auch Mutationen im SPAST-Gen aus unbekannten Gründen entstehen", sagte Piermarini. "In diesen Fällen wissen Familien nicht, warum ihre Kinder diese Symptome haben, und die Symptome sind meist schwerwiegender und beginnen früher im Leben."
Die Übersetzung dieser Entdeckung auf den Menschen stellt neue Herausforderungen für die Forschung dar.
"Da Spastin ein mikrotubuli-durchtrennendes Protein ist, würde zu viel Expression die Mikrotubuli zerstören und die Zellen abtöten", sagte Baas. "Die Variante von Spazin, die bei der Mutation krankheitserregend wird, wird ebenfalls langlebig und kann sich in den Nervenbahnen ansammeln. Das Abschalten der Expression des mutierten Gens führt nicht zwangsläufig zum Abbau des bestehenden Proteins, daher ist es kompliziert. Die Wirbelsäulen- und andere Bahnen, die potenziell degenerieren, werden nicht zwangsläufig regenerieren, nur weil die Stille- und Ersatzkomponenten des Vektors erfolgreich sind. Hier ist ein tiefes Verständnis der Krankheit so wichtig, um die Arbeit in die Behandlung von Patienten voranzubringen."
Neben der Gentherapie arbeitet Piermarini auch an Blutbiomarkern, um den Verlauf der Krankheit zu überwachen und zu beurteilen, wann die Therapie am besten beginnt und wie gut sie wirkt. Sie wies außerdem darauf hin, dass das Team an einer weiteren Therapie arbeitet, die darauf abzielt, das mutierte Protein abzubauen, das sich bereits in den Nervenbahnen angesammelt hat.
Baas und Piermarini hoffen, die Gentherapie auf symptomatische Mäuse zu übertragen, was eine größere Herausforderung darstellt, da viele Axone bereits ihre Verbindungen verloren haben. Nachdem man kalibriert hat, wie gut die Therapie in verschiedenen Phasen des Krankheitsverlaufs leisten kann, können weitere Therapien in Kombination hinzugefügt werden, um das wiederherzustellen, was die Gentherapie allein nicht leisten kann. Zum Beispiel hoffen sie, dass die Hinzunahme von Bewegungstherapie, Neurotrophinen und/oder Neurostimulation dazu beiträgt, gesunde Nerven zu fördern, um verlorene Funktionen in Bereichen wie Sprache und Bewegung wiederherzustellen.
"Der Erfolg, den wir mit der Gentherapie sehen, ist spannend, wird aber mehr Arbeit erfordern, um sie für menschliche Patienten zu optimieren", sagte Baas. "Es ist wichtig, dass wir diese und andere Therapien weiterentwickeln, damit wir so schnell wie möglich Hilfe für die Patienten bekommen."
Neben Baas, Piermarini und Sena-Esteves zählen weitere Autoren Shrobona Guha, PhD, und Liang Qiang, MD, PhD, vom College of Medicine von Drexel, sowie Heather Gray-Edwards, DVM, PhD, von der UMass Chan Medical School.
Die Arbeit wurde von der Spastic Paraplegia Foundation, dem NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke, der Cure SPG4 Foundation, der Lilly and Blair Foundation, SPG4 Cure for Jack Laidlaw und der Maurya Koduri Foundation unterstützt.
Die Arbeit "Intracerebroventrikuläre SPAST-AAV9-Gentherapie verhindert die Manifestation von Symptomen in einem Mausmodell der hereditären spastischen Paraplegie von SPG4" ist hier verfügbar.
