Hallo zusammen,
immer wieder tauchen Fragen bei rezessiven HSP-Genen auf, ob diese auch dominant sein können. In der Literatur gibt es solche Hinweise speziell zum SPG7. Eine neue Arbeit kanadischer HSP-Forscher (herausgegeben am 9. Feb. 2026) hat nun herausgefunden, dass diese Aussage vermutlich nicht richtig ist. Demnach ist SPG7 in jedem Fall rezessiv.
Ich stelle unten zunächst die neue Publikation ein und anschließend ein paar erklärende Worte zum besseren Verständnis.
Alles Gute
Rudi
----------------------------------------
Die Identifizierung einer weiteren tiefen intronischen Spleißvariante erfordert eine kritische Überprüfung der Vererbung von SPG7
Emma H Gillesse, Miranda Wan, Setareh Ashtiani, Oksana Suchowersky, Jillian S Parboosingh, Francois P Bernier, Ryan E Lamont, A Micheil Innes, PY Billie Au; Care4Rare Canada Konsortium
Abstrakt
Die SPG7-assoziierte hereditäre spastische Paraplegie (SPG7-HSP) ist eine der häufigsten Formen der autosomal-rezessiven HSP. Zunehmend werden Fälle von Betroffenen beschrieben, die heterozygote Träger der rezidivierenden pathogenen kodierenden Varianten im SPG7-Gen sind, insbesondere der Variante p.Ala510Val. Dies hat die Annahme bestärkt, dass SPG7-HSP sowohl in rezessiven als auch in dominanten Formen auftritt. Wir berichten hier über einen Probanden mit reiner HSP, bei dem zunächst eine heterozygote pathogene Stop-Gain-Variante im SPG7-Gen (NM_003119.4:c.1672A>T; p.Lys558Ter) gefunden wurde. Die anschließende Kurzsequenzierung des Genoms identifizierte eine zweite, neuartige tief intronische Variante (NM_003119.4:c.987+152G>A) in trans, die voraussichtlich eine kryptische Spleißdonorstelle aktiviert. Die RNA-Sequenzierung bestätigte den Einbau einer intronischen Sequenz, was zu einer Leserasterverschiebung und einem vorzeitigen Stoppcodon (p.Ser330ValfsTer10) führte. Dies ist erst der zweite Bericht, der mittels Genomsequenzierung (GS) eine pathogene, tief intronische Variante im SPG7-Gen aufdeckt. Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass Varianten, die ausschließlich mittels GS nachweisbar sind, einen bisher unterschätzten Krankheitsmechanismus darstellen und die fehlende Heritabilität in Fällen erklären könnten, in denen initial nur eine einzige kodierende Variante identifiziert wird. Eine kritische Durchsicht der Literatur ergab zudem keine substanziellen Hinweise auf eine echte autosomal-dominante Vererbung bei SPG7-HSP. Diese Fälle repräsentieren höchstwahrscheinlich unentdeckte zweite Varianten, alternative molekulare Diagnosen oder komplexere, noch nicht verstandene Krankheitsmechanismen. Wir empfehlen die Anwendung der GS bei Personen mit Verdacht auf SPG7-HSP, die nur eine einzige pathogene Variante tragen, um eine vollständige und präzise molekulare Diagnose zu gewährleisten.
Quelle: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41656397/
Was ist die Kernaussage?
Bei der Erbkrankheit SPG7-HSP (einer rezessiven Form der spastischen Lähmung der Beine) dachte man bisher manchmal, dass es reicht, wenn man ein defektes Gen von einem Elternteil erbt. Das wäre dann jedoch eine dominante Vererbung.
Die Publikation zeigt aber: Wenn man nur einen Defekt findet, bedeutet das nicht unbedingt, dass die Krankheit dominant ist. Es heißt eher, dass der zweite Defekt so gut versteckt ist, dass Standardtests ihn übersehen.
____________________________________________________________________
Die wichtigsten Punkte einfach erklärt
1. Das Versteckspiel der Gene
Normalerweise schauen sich Genetiker bei Gentests nur die „Bauabschnitte“ an (Exons), die direkt für das Protein zuständig sind. Im oben beschriebenen Fall fanden die Ärzte dort nur einen Fehler.
• Das Problem: Für diese Krankheit braucht man normalerweise zwei kaputte Gen-Kopien (rezessiv), um krank zu werden.
• Die Entdeckung: Die Forscher nutzten eine modernere Methode (Genomsequenzierung) und suchten in den „Zwischenräumen“ des Gens (Introns), die normalerweise ignoriert werden. Dort fanden sie tatsächlich den zweiten Fehler.
2. Der "Spleiß"-Fehler
Stellt euch das Gen wie ein langes Rezept vor. Der im beschriebenen Fall gefundene Fehler sorgt dafür, dass die Zelle beim Lesen des Rezepts plötzlich mitten aus dem "Abfall" eine Seite einfügt wird, die dort nicht hingehört.
• Dadurch wird die Anleitung zum Bau des Proteins unlesbar.
• Die Produktion des Proteins wird abgebrochen (vorzeitiges Stoppcodon).
3. Warum ist das wichtig?
Der Text räumt mit einem Missverständnis auf:
• Bisherige Vermutung: Manche Menschen sind krank, obwohl sie scheinbar nur ein defektes Gen haben. Also muss die Krankheit auch "dominant" vererbt werden können.
• Neue Erkenntnis: Nein, diese Menschen haben sehr wahrscheinlich doch einen zweiten Defekt – er ist nur "tief im Dschungel" der DNA versteckt und mit normalen Tests unsichtbar.
________________________________________
Zusammenfassung für den Alltag
Wenn bei jemandem der Verdacht auf SPG7 besteht, aber nur ein Fehler im Gen gefunden wurde, sollte man nicht voreilig von einer dominanten Vererbung ausgehen. Stattdessen empfiehlt der Text eine vollständige Genomsequenzierung (=GS), um den versteckten zweiten Fehler zu finden. Nur so erhalten Familien eine präzise Diagnose und Klarheit über das Vererbungsrisiko für Kinder oder Geschwister.
