Ge(h)n mit HSP

https://iris.uniroma1.it/handle/11573/1733148

Die Studie zeigt, dass der CRL4-Komplex (DDB1-Cullin-4-Ring ubiquitin ligase complex) die Stabilität von Spastin reguliert. In einem Drosophila-Modell führte die spastin-Herunterregulierung zu motorischen Defiziten, die durch CRL4-Hemmung verbessert wurden. Die Hemmung erhöhte die Spastin-Werte und normalisierte die Synapsenmorphologie. Ähnliche positive Effekte wurden durch die Substanz NSC1892 in Fliegen und patientenabgeleiteten Zellen beobachtet. Dies deutet auf CRL4 als möglichen therapeutischen Ansatz für SPG4-HSP hin.

Targeting MDM2 affects spastin protein levels and functions: implications for HSP treatment
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02333-y

Die Studie identifiziert MDM2 als Regulator von Spastin, der dessen Abbau und Proteinspiegel beeinflusst. Dies geschieht unabhängig von p53 und der Ubiquitin-Ligase-Aktivität von MDM2. Die Hemmung von MDM2, z. B. durch Nutlin-3a, erhöht die Spastin-Werte und verbessert spastinabhängige Funktionen, was therapeutisches Potenzial für SPG4-HSP hat. Da MDM2 viele Proteine im Nervensystem reguliert, könnte seine gezielte Modulation neue Behandlungsansätze für HSP und andere neurologische Erkrankungen ermöglichen.

Abstract
Spastin is a microtubule (MT) severing enzyme that regulates several cell functions associated with MT dynamics. A reduction in spastin protein levels is responsible for approximately 40% of cases of Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), a neurodegenerative disease. Currently, there is no cure for HSP but strategies to induce a recovery of spastin levels are emerging as potential therapeutic approaches. Here, we show that MDM2 interacts with spastin MT-interacting and trafficking (MIT) domain. By biochemical and functional experiments, we demonstrate that MDM2 binds spastin and regulates its levels in a post-transcriptional manner independently of the E3 ubiquitin ligase activity. Of relevance, treatment of spastin-deficient cells with the MDM2 inhibitor Nutlin-3a can restore spastin levels and functions, such as cytokinetic abscission and sorting of transferrin receptor. These findings identify MDM2 as a novel interactor of spastin and a potential druggable regulator of its protein levels.